MISCHSYSTEME FÜR DIE PHARMAINDUSTRIE

Beim Mischen der Inhaltsstoffe zur Massenproduktion von Tabletten setzen viele Pharmahersteller auf die Nass- oder Trockengranulierung, um das Risiko einer Entmischung zu minimieren. Tatsächlich stellt die Direktpressung oder Direktkompression eine einfachere und kostengünstigere Alternative zu diesen Verfahren dar. Hierfür müssen die Hersteller allerdings ihre streng definierten, validierten und dokumentierten Verfahren entsprechend anpassen. Der damit verbundene Zeit-, Geld- und Verwaltungsaufwand hält sie jedoch oft davon ab, auf die Direktpressung umzusteigen. Dieser Artikel erläutert, warum sich der anfängliche Mehraufwand bei der Direktkompression von Tabletten aufgrund der Zeit- und Kosteneinsparungen durch den Einsatz des Nauta-Mischers auf jeden Fall auszahlt.

Tabletten sind heutzutage die gebräuchlichste Darreichungsform von Arzneimitteln. Pharmahersteller müssen hohe Qualitätsstandards und strenge Vorschriften einhalten, um zu gewährleisten, dass jede Tablette genau das richtige Verhältnis von aktivem pharmazeutischen Wirkstoff (API) und Hilfsstoffen wie Bindemittel, Gleitmittel, Aromastoffe oder Pigmente enthält. Dazu müssen alle Bestandteile vor der Verpressung in Tablettenform perfekt vermischt werden. Viele Hersteller mischen die Inhaltsstoffe in einem Tumbler oder Containermischer und führen dann entweder eine Nass- oder Trockengranulierung durch, um das Risiko einer späteren Entmischung zu minimieren. Wie nachstehend erläutert, bietet der konische Schneckenmischer Nauta von Hosokawa Micron das Beste aus beiden Welten. Durch die Direktpressung einerseits und die Vermeidung einer Entmischung andererseits entfällt der Granulierungsprozess, so dass Pharmahersteller letztendlich viel Zeit und Geld sparen können.

Nass- und Trockengranulierung

„Im Allgemeinen wird das Risiko einer Entmischung minimiert, indem die Unterschiede in der Schüttdichte und der Partikelgrößenverteilung zwischen den APIs und den Hilfsstoffen verringert werden", erläutert Bert Dekens, Application Manager im Team Pharma bei Hosokawa Micron in Doetinchem, Niederlande. „Hersteller führen meist einen Granulierungsschritt durch, um einer Entmischung vorzubeugen. Die Nassgranulierung umfasst mehrere Schritte wie die Herstellung des Granulats, die Trocknung und die Siebung. Dies ist ein zeitaufwändiger und damit kostenintensiver Prozess. Die alternative Trockengranulierung (Walzenkompaktierung) wird vor allem dann eingesetzt, wenn das zu granulierende Produkt feuchtigkeits- und wärmeempfindlich ist. Zwar ist die Trockengranulierung einfacher und damit kostengünstiger als die Nassgranulierung, aber es entsteht dabei oft ein höherer Anteil an Feingranulat, was die Qualität der produzierten Tabletten stark beeinträchtigen kann.

Vorteile der Direktpressung

Immer mehr Pharmahersteller erkennen die Vorteile der Direktpressung als einfachere und daher kostengünstigere Alternative zur Nass- und Trockengranulierung. Bei der Direktkompression werden trockene, frei fließende Pulver mit einheitlicher Partikelgröße vermischt, so dass sie unmittelbar auf einer Tablettenpresse verpresst werden können. Für Unternehmen, die auf den aufwändigen Granulierungsschritt verzichten möchten, bietet Hosokawa Micron die ideale Lösung: den Nauta-Mischer. „Unser schon vor vielen Jahren entwickelter konischer Schneckenmischer Nauta erfreut sich weltweit großer Beliebtheit. Er wurde entsprechend dem neuesten Stand der Technik kontinuierlich verbessert, um den Anforderungen der Kunden in der Pharmaindustrie stets gerecht zu werden", so Dekens. „Unser Konusschneckenmischer Nauta eignet sich hervorragend zum schonenden Mischen von empfindlichen, frei fließenden Pulvern bei niedriger Scherkraft (Low-Shear-Mischen). Der Nauta vermischt alle erforderlichen Bestandteile zu einer vollkommen homogenen Mischung und gewährleistet so eine gleichmäßige und hochpräzise Dosierung. Zudem ist der Nauta extrem flexibel hinsichtlich des Füllvolumens; selbst bei einer Füllung des Mischers von nur 10 % besticht er durch ein ausgezeichnetes Mischergebnis. Deshalb eignet er sich auch bestens für mehrstufige Mischprozesse zur Herstellung von niedrig dosierten Tabletten".

Komplettlösungen für Mischsysteme

„Wir bei Hosokawa Micron liefern nicht nur Maschinen, sondern bieten unseren Kunden Komplettlösungen für Mischsysteme, bei denen auch sämtliche vor- und nachgeschalteten Prozesse berücksichtigt werden. Anders formuliert, wir betrachten grundsätzlich vier Aspekte: wie das Pulver dem Mischer zugeführt wird, was im Mischbehälter geschieht, wie das Pulver ausgetragen wird und wie die Anlage gereinigt wird", so Dekens.

„Für das Beschicken und Austragen von toxischen Materialien beispielsweise verwenden bzw. entwickeln wir maßgeschneiderte Container-Andocksysteme einschließlich Hebevorrichtungen oder geteilten Drosselklappen. Für den Mischvorgang selbst berücksichtigen wir alle vom Kunden möglicherweise hinzuzufügenden Inhaltsstoffe und deren Auswirkungen auf den Gesamtprozess. Dies gilt auch für Flüssigkeiten, die bei Bedarf sogar während des Mischvorgangs erhitzt oder gekühlt werden können. Nachbearbeitungsanlagen wie Deagglomerationseinrichtungen, Siebe, Konusmühlen usw. können nahtlos integriert werden, um die Mischung in Pulver zurückzuverwandeln".

Der konische Behälter und das von oben angetriebene Rührwerk stellen sicher, dass sich die Pulver bei der Entleerung in eine Tablettenpresse nicht wieder entmischen, was beim Einsatz von Containermischern ein Problem darstellt. Der Nauta kann für eine direkte Entleerung sogar direkt über einer Tablettenpresse positioniert werden, wodurch die Stabilität des Produkts erhalten bleibt.

Eine effektive Reinigung ist in einer Branche wie der Pharmaindustrie extrem wichtig. Daher bietet Hosokawa Micron komplette automatisierte CIP- (Cleaning in Place) und SIP- (Sterilisation in Place) Lösungen einschließlich der zugehörigen Kontrollsysteme an. „Unsere CIP- und SIP-Skids bleiben permanent angedockt. Durch den Wegfall des manuellen An- und Abdockens wird das Risiko einer Produktkontamination minimiert und die Sicherheit des Bedieners, beispielsweise bei der Verarbeitung von toxischen Materialien, deutlich erhöht", erläutert Dekens. „Selbstverständlich erfüllen alle unsere Systeme die geltenden Vorschriften und Richtlinien, und wir liefern die entsprechenden rechtlich vorgeschriebenen Nachweise gleich mit. Dies entlastet unsere Kunden zusätzlich".

Praktische Versuche in kleinem Maßstab

Zeit ist für Pharmahersteller im Wettkampf um den Markterfolg und bei der Sicherung von Patenten für neuartige originäre Pharmaprodukte das A und O. Um die Möglichkeiten für Zeit- und Kosteneinsparungen durch eine Umstellung auf die Direktpressung optimal auszuloten, ist eine möglichst frühzeitige Kontaktaufnahme mit Hosokawa Micron ratsam - am besten noch während des F&E-Prozesses. „Schließlich ist die Formulierung jeder neuen Tablette einzigartig, weshalb wir gemeinsam mit jedem Kunden produktspezifische Lösungen entwickeln", so Dekens weiter. „Es empfiehlt sich zum Beispiel, die Vormischungen anzusetzen und anschließend sämtliche Hilfsstoffe in ein- und demselben Mischer zuzudosieren anstatt mehrere einzelne Prozessschritte durchzuführen. Und genau dies ist mit unserem Nauta-Mischer möglich. Dank unseres Technikums in den Niederlanden, das aufgrund seiner Größe und seines breiten Leistungsspektrums europaweit beispiellos ist, können wir solche Lösungen in enger Zusammenarbeit mit dem Kunden an den konkreten Inhaltsstoffen in praxisnahen Versuchen im kleinen Maßstab prüfen."

Bei der Herstellung von generischen Arzneimitteln ist die Direktpressung laut Dekens ebenfalls äußerst sinnvoll: „Pharmazeutische Unternehmen müssen ihre Kosten so niedrig wie möglich halten, auch wenn sie herfür ihren Produktionsprozess umgestalten und gegebenenfalls ihre Verfahren neu validieren müssen. Die Kosteneinsparungen, die sie ohne Qualitätseinbußen erzielen können, sprechen eindeutig für dieses Verfahren", so Dekens.

Langjährige Erfahrung

Hosokawa Micron verfügt über langjährige fundierte Erfahrung in der Entwicklung skalierbarer Technologien für die Pharmaindustrie, die von F&E bis hin zu großformatigen Produktionsanlagen reicht. Neben dem Nauta-Mischer bietet das Unternehmen auch den konischen Paddelmischer CPM für das Mischen bei mittlerer Scherkraft (Mid-Shear-Mischen) und den Cyclomix an, der für das Mischen von kohäsiven Pulvern für Trockenpulverinhalatoren (DPIs) bei hoher Scherkraft (High-Shear-Mischen) besonders beliebt ist. „Die erforderliche Mischenergie hängt von verschiedenen Faktoren ab. Die Pulvereigenschaften wie z.B. Kohäsion und Partikelgröße sind natürlich entscheidend, aber auch die Merkmale des Endprodukts sowie die Prozess-, Sicherheits- und Systemanforderungen spielen eine wichtige Rolle. Dank unserer langjährigen Erfahrung und zukunftsweisenden Technologien können wir unseren Kunden Mischsysteme aus einer Hand liefern und finden die für ihre individuellen Bedürfnisse optimale Lösung zum Chargenmischen, ob bei niedriger, mittlerer oder hoher Scherkraft", erklärt Dekens abschließend.