Die richtige Mischerwahl bei DPI-Formulierungen

Die Einnahme von Arzneimitteln durch Inhalation gilt bei vielen Pharmaunternehmen, die sowohl Markenmedikamente als auch Generika für Trockenpulverinhalatoren (DPI) entwickeln, als höchst effiziente Darreichungsform von Medikamenten.

Allerdings ist der Entwicklungsprozess bei DPI-Formulierungen eine äußerst komplexe Angelegenheit. Dieser Prozess erfordert genaue Kenntnisse von der Fließfähigkeit, Kohäsion und Adhäsion von Pulvern und der mechanischen Verbindung spezifischer Pulver, um geeignete Mischungen herzustellen. Deshalb ist die Wahl der richtigen Mischtechnologie entscheidend, damit die erforderliche Vermischung von aktiven pharmazeutischen Wirkstoffen (API) und Trägern für eine vollkommen homogene Pulvermischung mit den gewünschten Aerosoleigenschaften gewährleistet ist.

Für eine ordnungsgemäße Absorption der Wirksubstanzen im vorgesehenen Lungenbereich muss sich die Partikelgröße der API im Bereich von 1 - 4 Mikron bewegen. Neben den individuellen Materialeigenschaften sind derartig feine Partikel von Natur aus sehr kohäsiv und müssen deswegen mit einem Träger vermischt werden, damit sie richtig gehandhabt und genau dosiert werden können. Der Schlüssel zum Erfolg liegt darin, das richtige Maß an Mischenergie in die Formulierung einzubringen, um die Kohäsionskräfte der feinen API zu überwinden und eine gleichmäßige Verteilung in der gesamten Formulierung zu erzielen. Wird zu wenig mechanische Energie eingebracht, werden die Kohäsionskräfte nicht überwunden; wird aber zu viel Energie aufgewandt, kann dies die Adhäsion zwischen den API-Partikeln verstärken und die Trägerpartikel beschädigen, was zu einer minderwertigen Zusammensetzung der Formulierung und somit zu einer nur eingeschränkten Entmischung während der Inhalation führt.

Diese Effekte lassen sich durch verschiedene Methoden beeinflussen. Die Auswahl von geeigneten Arzneimittelträgern ist eine Methode, wobei die Träger auf die erforderlichen Eigenschaften abgestimmt werden müssen. In den meisten Fällen handelt es sich hier um eine Mischung aus grober und feiner mikronisierter Laktose. Die Effekte der Feinanteile sind gut dokumentiert, werden aber vor allem durch die Reduzierung der Presskräfte und die Beschichtung der aktiven Wirkstoffe beeinflusst. Die Wirksubstanzen machen lediglich einen geringen Anteil an der gesamten Pulvermischung aus.

Hier kommt Hosokawa mit seiner beispiellosen Kompetenz und Erfahrung bei der Mischung von Formulierungen für Trockenpulverinhalatoren ins Spiel und bietet echte Vorteile über die gesamte Fertigungskette hinweg - angefangen bei Forschung und Entwicklung bis hin zur Produktionsphase.

Hosokawas Portfolio umfasst sowohl Low-Shear-Mischer (schonendes Mischen bei niedriger Scherkraft) als auch High-Shear-Mischer (intensives Mischen bei hoher Scherkraft). Das konvektive, typischerweise Low-Shear-Mischen empfiehlt sich für das Vermischen von frei fließenden Pulvern, während für die Vermischung von kohäsiven Pulvern die High-Shear-Mischtechnik vorzuziehen ist.

High-Shear-Mischen

Dank Hosokawas ständiger Weiterentwicklung des Cyclomix, insbesondere für das Mischen bei hoher Scherkraft, ist ein Mischer entstanden, der die Pulveranteile der Formulierung homogen vermischt und genau das richtige Maß an Energie in die Mischung einbringt. Der Cyclomix bietet nicht nur eindeutige Produktionsvorteile, ist multifunktional und beugt jeglicher Kontaminierung vor, sondern lässt sich auch in verschiedenen Mischphasen einsetzen, einschließlich der Vormischung von Laktosemischungen und Mischungen von API und Trägern. Neben dem eigentlichen Mischen lassen sich im Cyclomix auch Beschichtungsprozesse durchführen, beispielsweise zur Beschichtung von Laktose mit Magnesiumstearat.

Labormischer Mini Cyclomix

Die Funktionsweise des Cyclomix lässt sich anhand des Fließverhaltens des Pulvers im Behälter veranschaulichen. Das Pulver befindet sich in einem konischen Mischbehälter, der mit einem von oben angetriebenen Rotor ausgestattet ist. Das Mischgut wird durch den mit Paddeln und Rührerblatt versehenen Rotor aufwärts und abwärts bewegt. Aufgrund der Rotationsbewegung entstehen Zentrifugalkräfte, die auf die Produktpartikel einwirken. Diese Kräfte bewirken eine Aufwärtsbewegung der Partikel entlang der Wand des Mischbehälters. Durch das halbkugelförmige Design der Abdeckung wird das Produkt dann wieder abwärts zur Mitte des Mischers befördert. Dieses Fließverhalten wird mit der Rotationsbewegung des Mischers kombiniert.

Die Scherenergie wird zwischen den Paddeln und der Behälterwand eingetragen, wodurch eine sehr große Oberfläche entsteht, wo die Scherkräfte im Verhältnis zum Produktvolumen angewendet werden. Somit ist der Cyclomix wesentlich effizienter als andere High-Shear-Mischer. Dank des von oben angetriebenen Rotors befinden sich die Dichtungen außerhalb des Produktbereichs, wodurch jegliche Kontamination verhindert wird. Die vollständige Produktentleerung über das zentrale Bodenablassventil und das innovative Design sorgen für eine einfache Reinigung im CIP- oder SIP-Verfahren.

Durch die enge Zusammenarbeit mit führenden Unternehmen im DPI-Geschäft ist Hosokawa in der Lage, die Cyclomix-Technologie in verschiedenen Größen und bei Bedarf in maßgeschneiderter Ausführung anzubieten und das System in den Produktionsablauf und -betrieb beim Kunden zu integrieren.

Kompetenz

Hosokawa Micron B.V. verfügt über einen beispiellosen Wissens- und Erfahrungsschatz in punkto Mischen von trägerbasierten DPI-Formulierungen und arbeitet auf allen Entwicklungsebenen proaktiv mit seinen Kunden zusammen, um gemeinsam das beste wirtschaftliche Ergebnis zu erzielen.

Über den Autor

Bert Dekens ist Application Manager Pharma und konzentriert sich auf DPI-Mischmärkte. Herr Dekens hat eine Schlüsselposition im DPI-Netzwerk innerhalb der Hosokawa-Gruppe inne und ist auf dem DPI-Markt gut etabliert. Sie können ihn erreichen unter b.dekens@hmbv.hosokawa.com.

Bert Dekens - Application Manager Pharma

Dieser Artikel wurde veröffentlicht im ONdrugDelivery Magazine, April 2018