Wie Aktive Gefriertrocknung Validierung vereinfacht für Pharmaunternehmen

Für Pharmahersteller stellt die Validierung ihrer Prüf- und Herstellungsaktivitäten eine große Herausforderung dar, und der Gefriertrocknungsprozess bildet da keine Ausnahme. Hosokawa Micron B.V. hat eine einzigartige Technik zur aktiven Gefriertrocknung entwickelt, mit der sich die Validierung von pharmazeutischen Wirkstoffen deutlich einfacher, schneller und kostengünstiger gestaltet, da vollkommen homogene Chargen sterilen Materials hergestellt werden können. André Hermsen, Manager Team Pharma bei Hosokawa Micron, erläutert dies im folgenden Artikel.

„Im Rahmen meiner Arbeit nehme ich regelmäßig an Veranstaltungen der Gefriertrocknungs- oder Lyophilisationsbranche auf der ganzen Welt teil, und das Thema Validierung spielt immer eine zentrale Rolle", erklärt André Hermsen. Er ist Manager Team Pharma bei Hosokawa Micron B.V., einem Spezialisten für Pulververarbeitungsanlagen mit Sitz im niederländischen Doetinchem. „Hersteller von pharmazeutischen Wirkstoffen (API) müssen viele sehr strenge Normen wie EMA, FDA, cGMP und GAMP erfüllen, um ihre Produkte exportieren zu können. Daher sind sie ständig auf der Suche nach Methoden, mit denen sich besser dokumentieren und nachweisen lässt, dass ihre Prüf- und Produktionsaktivitäten die gewünschten Ergebnisse liefern."

Aktive Gefriertrocknung im geschlossenen System

Bei der herkömmlichen, in der Industrie auch heute noch weit verbreiteten Gefriertrocknung in Schalen/Regalen mit Kühl- und Heizsystemen, wird das Material in einzelnen Vials auf Platten eingefroren. „Dadurch kann der Hersteller nur schwer gewährleisten, dass alle Vials den exakt gleichen Prozess durchlaufen haben und der gleichen Temperatur, dem gleichen Druck usw. ausgesetzt waren. Grundsätzlich sind hier viele Temperaturmessfühler und zeitintensive Messungen erforderlich", fährt er fort. „Bei unserer neuartigen Technologie der aktiven Gefriertrocknung hingegen wird das Material in einem einzigen, geschlossenen Behälter eingefroren und aseptisch getrocknet. So entstehen sterile API in Form von Schüttgut - wobei in diesem Fall ‚Schüttgut' auch nur einige hundert Gramm an Produkt bedeuten kann. So kann der Hersteller die Produktqualität der gesamten Charge einfacher überwachen und sicherstellen und nachweisen, dass das Endprodukt zu 100 % homogen ist."

Mit dem aktiven Gefriertrocknungssystem (AFD) von Hosokawa Micron lassen sich Lösungen, Dispersionen, Pasten und Nassfeststoffe problemlos trocknen. Aktive Gefriertrockner werden erfolgreich für die Herstellung von API, parenteralen Formulierungen, Probiotika und großmolekularen Produkten wie PLGA und Hyaluronsäure eingesetzt. Bei dieser innovativen Technologie kommt ein spezielles Trocknungssystem mit Heizmantel, Rührwerk und Sammelfilter zum Einsatz. Das Ausgangsmaterial wird zunächst im Behälterinneren unter Rühren rasch eingefroren. Die für die Sublimation erforderliche Energie wird über die Ummantelung in den Behälter eingebracht und vom Rührwerk effizient im gesamten Produkt verteilt. Das Ergebnis ist ein feines, lockeres, fließfähiges Pulver.

„Unsere Technologie liefert ein Pulver mit sehr kleiner Partikelgröße und offener, poröser Struktur, so dass sich die Feststoffe anschließend leicht in Wasser auflösen", erklärt Hermsen. „Dies macht eine aufwendige Nachbehandlung wie Zerkleinern oder Mahlen überflüssig. Unsere Ein-Schritt-Lösung verhindert also nicht nur, dass fein strukturierte Produkte und lebende Organismen beschädigt werden, sondern spart den Pharmaherstellern auch Zeit und Geld - und das ist im heutigen Wettbewerbsmarkt definitiv ein großer Pluspunkt."

Mikroskopische Fotos von API, gemahlen, nach Gefriertrocknung im Plattentrockner (links) und API nach Aktiver Gefriertrocknung (rechts)

Aseptisches Design

Die aktive Gefriertrocknung von Hosokawa Micron findet in einem komplett geschlossenen System statt, das speziell für eine aseptische Verarbeitung entwickelt wurde. „Bei unseren aktiven Gefriertrocknern wird das Ausgangsmaterial in nur einem Arbeitsschritt in ein- und demselben Behälter verarbeitet, wodurch das Produkt stets steril bleibt", ergänzt er. „Die Trockenkammer ist absolut glatt und frei von Ecken und Spalten, in denen sich Bakterien ansiedeln könnten. Das Material wird über sterile Ventile in die Kammer eingebracht. Wenn das Vakuum am Ende des Zyklus mit sterilem Gas aufgehoben wird, wird das getrocknete Pulver aseptisch in einen sterilisierten Behälter entleert, der an eine Abfüllmaschine für Vials angedockt werden kann. Und der Trockner lässt sich dank Cleaning-in-Place (CIP) und Sterilisation-in-Place (SIP) einfach, schnell und effektiv reinigen". Hierfür dienen Sprühdüsen in der Trockenkammer, die den Reinigungs- und Sterilisationsprozess als ersten Schritt des Batch-Prozesses starten. Das SIP-Verfahren wird mit Hilfe von unter Druck stehendem Dampf durchgeführt.

Hosokawa Micron in den Niederlanden hatte die Idee der aktiven Gefriertrocknung bereits vor etwa zehn Jahren, und seitdem steigen die Kundenanfragen kontinuierlich an. „Wir haben sehr eng mit unseren Kunden zusammengearbeitet, um unsere jahrzehntelange Erfahrung in der Vakuumtrocknung und Pulververarbeitung - auch in der pharmazeutischen Industrie - mit ihrem eigenen Produktwissen zu kombinieren", erinnert sich Hermsen. „In diesem Zusammenhang haben wir etliche Tests durchgeführt, sowohl mit kleinen Laboranlagen in den F&E-Zentren der Kunden als auch in unserem hauseigenen Versuchszentrum in Doetinchem. Im Laufe der Jahre haben wir das Verfahren graduell weiterentwickelt und optimiert und großtechnische Prozessanlagen entwickelt."

Vor dem Kauf testen

Allen Kunden stehen in Hosokawa Microns Versuchszentrum 1-Liter-, 5-Liter-, 60-Liter- und 800-Liter-Anlagen für Testzwecke und zur Demonstration von Upscaling-Prozessen zur Verfügung. „Wir bieten unseren Kunden die Möglichkeit, alle unsere Lösungen einschließlich der aktiven Gefriertrocknung vor dem Kauf auszuprobieren, um erste Produkttests, Produktentwicklungen und Versuche durchzuführen. So erhalten wir das entsprechende Feedback und können gemeinsam die ideale Lösung für ihre individuelle Anwendung finden", so Hermsen. „Unsere Pharmakunden sind nicht nur begeistert von der exzellenten Produktqualität, die viele von ihnen als ‚revolutionär' bezeichnen, sondern auch von dem reduzierten Arbeitsaufwand und der einfachen Validierung dieses komplett geschlossenen Systems. Wir freuen uns, dass immer mehr Pharmaunternehmen weltweit diese Vorteile zu schätzen wissen und sich für unsere aktive Gefriertrocknungstechnologie als höchst effektive Alternative zur traditionellen Gefriertrocknung in Schalen entscheiden."